补体靶向治疗的现状与前景

发布日期：2024-09-19 18:23

来源类型：新周刊 | 作者：間宮夕貴

【澳门金牛版正版资料大全免费】【新澳开奖记录今天结果】【2024年新澳门王中王资料】【管家婆最准一肖一码】【新澳彩开奖结果查询】【最新二四六大全免费资料大全】【4949澳门免费资料大全特色】【2024今晚澳门特马开什么号】【二四六天天免费有玄机】【2O24澳彩管家婆资料传真】

【494949澳门今晚开什么】 【2024新澳免费资料】 【新澳开奖结果记录查询表】

本文来源：中华内科杂志,2023,62(08)： 899-901.

本文作者：谭颖 赵明辉

补体系统是天然免疫的重要组成部分，在抵御致病微生物、清除免疫复合物和凋亡物质等方面发挥重要作用，但补体活化的同时亦可导致脏器损伤。随着对补体在多种疾病发病机制中作用的认识不断深入，针对补体的靶向治疗成为国内外热点。肾脏是易受补体损伤的器官之一，现对补体相关肾脏病的研究进展进行阐述，以期为临床医师提供新的治疗思路。

一、补体系统及补体相关肾脏病

补体系统由50多种糖蛋白组成，包括补体系统固有蛋白和调节蛋白。补体有三条活化通路，分别是经典途径、凝集素途径和旁路途径。补体系统的基因变异或获得性自身免疫可导致异常活化，从而造成补体相关疾病。肾脏是易受补体攻击的脏器，一方面缘于特殊的解剖结构，肾小球滤过膜由肾小球内皮细胞、肾小球基底膜（GBM）和足细胞组成，GBM不表达补体调节蛋白，而内皮细胞补体调节蛋白CD55和CD59表达较少，且内皮细胞及GBM表面的糖萼损伤亦导致补体激活；另一方面肾脏血流丰富，局部补体浓度高，局部pH值变化等均可影响补体活化。导致损伤的关键补体分子包括补体活化终末产物C5b-9，即膜攻击复合物、补体活化过程中形成的致炎因子C3a和C5a。

补体相关肾脏病可分为补体直接导致的肾脏病和补体参与的肾脏病。前者包括非典型溶血尿毒症综合征、C3肾小球病、免疫复合物介导的膜增生性肾小球肾炎；后者主要包括IgA肾病、狼疮性肾炎、膜性肾病、糖尿病肾病、抗中性粒细胞胞质抗体相关小血管炎及局灶性节段性肾小球硬化等。

二、补体系统在补体相关肾脏病发病机制中的作用

补体直接致病的非典型溶血尿毒症综合征和C3肾小球病，其主要发病机制缘于补体固有成分或补体调节蛋白基因变异或自身抗体导致补体异常活化。约50%的非典型溶血尿毒症综合征存在补体成分或调节蛋白的基因变异，最常见的是补体调节蛋白H因子（CFH）基因突变，约10%存在抗CFH抗体。在易感基因基础上，经触发事件（如感染、妊娠、药物和移植等）二次打击，导致补体旁路途径过度活化，膜攻击复合物形成，引起内皮损伤。非典型溶血尿毒症综合征预后差，急性期的病死率为25%，约50%的非典型溶血尿毒症综合征在1年内进展为终末期肾病，补体治疗问世后则显著改善了其预后。C3肾小球病可见编码CFH、I因子、H因子相关蛋白5及补体固有成分C3和B因子的基因突变，抗补体抗体包括C3肾炎因子、C4 肾炎因子、C5肾炎因子、抗B因子抗体、抗C3b抗体和抗CFH抗体等。约40%~80%的C3肾小球病患者存在C3肾炎因子。C3肾炎因子可稳定补体旁路途径C3转化酶，导致补体异常活化，表现为血补体C3下降、C3片段沉积于肾脏。膜增生性肾小球肾炎可能与C3肾小球病存在类似的发病机制。

补体参与的肾脏病包括IgA肾病、狼疮性肾炎、糖尿病肾病、膜性肾病，以及抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关小血管炎和局灶节段肾小球硬化症等。

IgA肾病糖基化缺陷的IgA分子通过其暴露的糖基可激活凝集素途径 ，固相多聚IgA分子可激活补体旁路途径。近年研究发现，IgA肾病补体旁路途径活化中存在CFH及其多个相关蛋白（CFHR1、CFHR3、CFHR5）参与的复杂综合调控机制。

补体在狼疮性肾炎发病机制中具有“双刃剑”的作用。一方面，补体经典途径早期成分基因变异是系统性红斑狼疮易感因素；另一方面，免疫复合物激活补体导致组织损伤是系统性红斑狼疮的基本特征之一。免疫复合物可激活补体经典途径，凋亡物质激活凝集素途径。近年研究提示，补体旁路途径的活化不但参与了狼疮性肾炎的发病，亦能更准确地反映疾病活动度。此外，约20%的狼疮性肾炎肾组织可见血栓性微血管病，可能缘于补体旁路途径异常活化，亦是预后不良的原因之一。

补体活化与糖尿病肾病的发生和进展相关，患者存在凝集素途径和旁路途径异常激活。应用C3a受体抑制剂可降低糖尿病肾病大鼠尿蛋白。C5a受体抑制剂可改善糖尿病肾病小鼠肾小管间质纤维化。

原发性膜性肾病中，糖基化缺陷的抗磷脂酶A2受体抗-IgG4型可激活凝集素途径，少数患者的抗CFH抗体则活化旁路途径。近期研究表明，C3a及其受体在 发病机制中起重要作用，有望成为新靶点。

补体旁路途径活化是ANCA相关小血管炎发病的重要因素，C5a及其受体尤为关键 。靶向C5a受体的小分子药物avacopan可替代糖皮质激素治疗ANCA相关小血管炎。

在局灶性节段性肾小球硬化中，存在经典途径和旁路途径活化。肾组织补体沉积提示预后不良。阿霉素诱导的小鼠局灶性节段性肾小球硬化模型显示，足细胞CD55缺失可导致局部补体活化，损伤足细胞。

三、补体系统靶向治疗

补体靶向治疗包括针对补体成分的小分子药物和生物制剂，如单克隆抗体、小分子活性肽、融合蛋白及基因治疗等。已上市的包括人源或重组的C1脂酶抑制剂、靶向C1s的舒替利单抗、C3抑制剂pegcetacoplan、C5抑制剂依库珠单抗和ravulizumab、C5a受体抑制剂avacopan。部分已成功用于补体相关肾脏病的治疗。

针对C5的依库珠单抗最早在美国获批用于非典型溶血尿毒症综合征，我国亦已获批上市。其长效制剂ravulizumab在国外亦已用于临床。依库珠单抗对约50%的C3肾小球病有效。个案报道显示，依库珠单抗成功治疗重症IgA肾病、狼疮性肾炎、移植相关血栓性微血管病等。

narsoplimab是阻断甘露聚糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶2的人源型单抗，在IgA肾病和非典型溶血尿毒症综合征已进入Ⅲ期临床研究。近期美国食品药品监督管理局（FDA）将其认定为移植相关血栓性微血管病的“突破性疗法”。其在膜性肾病、C3肾小球病、狼疮性肾炎等已进入Ⅱ期临床研究。

小分子药物C5a受体抑制剂avacopan获批用于治疗ANCA相关小血管炎。B因子抑制剂iptacopan在C3肾小球病、膜增生性肾小球肾炎及IgA肾病已进入Ⅲ期临床研究。D因子抑制剂danicopan在C3肾小球病、膜增生性肾小球肾炎完成了Ⅱ期临床研究。pegcetacoplan和AMY-101是多肽类C3抑制剂，前者在C3肾小球病和IgA肾病进入Ⅱ期临床研究。

融合蛋白如KP-104是含有CFH功能片段及C5单抗的融合蛋白，可抑制旁路途径和补体终末途径。拟在IgA肾病、C3肾小球病及狼疮性肾炎开展临床研究。

cemdisiran（ALNCC5）是抑制C5的小干扰RNA药物。已在IgA肾病开展Ⅱ期临床研究。

四、机遇和展望

补体靶向治疗已成为国内外热点。从罕见病向更广泛的疾病谱扩展。靶向药物从高剂量、短效、静脉制剂，向长效、小分子、皮下/口服等更优剂型转换，从完全阻断向部分阻断、穿过血脑屏障等更为精准的靶点前行。不同疾病选取何种靶向治疗，临床有效性及安全性如何，特别是完全阻断补体导致的感染合并症的预防等，尚需更深入地研究。

本文编辑：胡朝晖